Лечение триоксидом мышьяка — инструкция

Показанием к применению является индукция и закрепление лечения при:

  • впервые выявленные пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом, у которых риск резистентности к лечению и рецидива оценивался на основании цитогенетических и молекулярных характеристик;
  • пациенты с рефрактерным/рецидивирующим острым промиелоцитарным лейкозом, характеризующимся транслокацией t(15; 17) и/или наличием гена PML/RAR-альфа.

Дозировка

Препарат, содержащий триоксид димышьяка, назначается квалифицированным медицинским персоналом с соблюдением специальных процедур и наблюдением за пациентами. Схемы применения препаратов зависят от вида заболевания и вида лечения – индуцирующего ремиссию или закрепляющего. Дозы одинаковы для взрослых и пожилых людей.

Лечение триоксидом мышьяка следует временно прекратить до его завершения, если оценка токсичности составляет 3 степени или выше в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака. Лечение можно продолжить после стихания симптомов отравления путем модуляции дозы.

Меры предосторожности

Противопоказанием к применению димышьяка триоксида является повышенная чувствительность к действующему веществу.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при назначении препарата, содержащего триоксид димышьяка, пациентам с рецидивирующим / рефрактерным острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ ). У этой группы больных чаще контролируют показатели, определяющие функционирование почек, печени и системы кроветворения.

В связи с отсутствием клинических данных по применению триоксида мышьяка у пациентов с нарушением функции почек или печени рекомендуется соблюдать меры предосторожности и корректировать соответствующий режим дозирования.

Триоксид мышьяка может вызвать удлинение интервала QT и полную атриовентрикулярную блокаду. что может впоследствии привести к желудочковой аритмии, такой как torsade de pointes. Это состояние может привести к смерти. Риск возникновения данного вида аритмии на фоне лечения димышьяка триоксидом увеличивается при:

  • прием препаратов, удлиняющих интервал QT, например антиаритмических препаратов класса Ia и III (хинидин, амиодарон, соталлол), антипсихотических препаратов (тиоридаза ), антидепрессантов (амитриптилин), некоторых макролидов (эритромицин), некоторых антигистаминных препаратов (терфенадин ), некоторых хинолонов антибиотики ( сацин спарфлок) и другие лекарственные вещества, увеличивающие интервал QT (цизаприд);
  • ранее существовавший длинный интервал QT;
  • сердечная недостаточность;
  • прием некалийсберегающих диуретиков. амфотерицина В или другие состояния, вызывающие гипокалиемию или гипомагниемию.

Перед началом лечения димышьяка триоксидом следует определить концентрацию электролитов, т.е. кальция, калия, магния и креатинина, в сыворотке крови. Любые отклонения от нормы проведенных исследований следует корректировать снабжением соответствующими препаратами. По возможности также рекомендуется прекратить прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Перед терапией димышьяка триоксидом следует провести ЭКГ в 12 отведениях.

Сообщалось о многочисленных случаях энцефалопатии во время терапии триоксидом мышьяка. Симптомы исчезли у некоторых пациентов после приема витаминов группы В.

Примерно у 30% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ возникает так называемая синдром активации лейкоцитов или иначе известный как синдром дифференцировки APL. Это состояние характеризуется необычным увеличением массы тела, одышкой, лихорадкой, легочными инфильтратами с наличием экссудативной жидкости в плевре или перикарде с лейкоцитозом или без него. Синдром дифференциации APL может быть фатальным.

Многочисленные исследования указывают на то, что триоксид димышьяка обладает канцерогенным действием, поэтому пациентов, проходящих терапию этим веществом, необходимо наблюдать на предмет развития второй первичной злокачественной опухоли.

  1. Диарсена триоксид не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами.
  2. Исследования на животных показывают, что триоксид димышьяка обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. По понятным причинам исследования на исследовательской группе, включающей беременных женщин, не проводились. Женщины, забеременевшие во время лечения данным лекарством, должны быть проинформированы о возможном вреде для плода. Рекомендуется использовать контрацепцию перед лечением этим препаратом у женщин детородного возраста и во время лечения триоксидом мышьяка.
  3. Триоксид проникает в грудное молоко. По этой причине и из-за высокого риска серьезных побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание до и во время терапии этим веществом.
  4. Исследования влияния триоксида димышьяка на фертильность не проводились.

Побочные эффекты

Клинические исследования побочных эффектов и профиля безопасности триоксида мышьяка сообщают, что примерно у 37% пациентов, получавших это вещество, отмечались побочные эффекты 3 и 4 степени по шкале CTC. Наиболее частыми были: нейтропения, гипергликемия, гипокалиемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и лейкоцитоз.

Часто сообщалось о серьезных случаях нежелательных явлений, таких как синдром дифференцировки APL, удлинение интервала QT. фибрилляция/трепетание предсердий. гипергликемия и другие случаи нежелательных явлений, связанных с болью, диареей, тошнотой, кровотечением или инфекцией.

Побочные эффекты. возникающие во время терапии триоксидом мышьяка, со временем исчезали у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ. Пациенты, как правило, лучше переносили поддерживающее и консолидирующее лечение, чем индукционное лечение. Предполагается, что такие наблюдения являются результатом смешения побочных эффектов с неконтролируемым развитием заболевания в начале терапии диарсенитриоксидом. Более того, в начале лечения одновременно назначают множество различных препаратов с разным механизмом действия, необходимых для контроля симптомов заболевания и проявляющих многочисленные побочные эффекты.

Передозировка триоксида мышьяка приводит к спутанности сознания, судорогам и мышечной слабости.

Механизм действия

Механизм действия триоксида мышьяка до конца не объяснен. Многочисленные исследования сообщают, что это вещество вызывает фрагментацию ДНК и морфологические изменения, характерные для апоптоза в клетках промиелоцитарного лейкоза человека NB4 in vitro. Также было доказано, что триоксид димышьяка повреждает белок синтеза альфа-рецептора промиелоцитарного лейкоза/ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа), вызывая или приводя к его деградации.

Объем распределения трехвалентного мышьяка составляет более 400 л и зависит от массы тела. Мышьяк накапливается главным образом в сердце, печени и почках и в меньшей степени в ногтях, легких и волосах.

Метаболизм триоксида мышьяка состоит из следующих реакций:

  • окисление мышьяковой кислоты (As III ), которая является активным ингредиентом триоксида мышьяка, до мышьяковой кислоты (As V );
  • метилирование метилтрансферазой до диметилмышьяковой кислоты (DMA V ) и монометилмышьяковой кислоты (MMAV) в печени.

И ММА, и ДМА имеют относительно длительный период полураспада и могут накапливаться в организме после повторных доз, степень которого зависит от режима дозирования.

Исследования на микросомах, полученных из клеток печени человека, показали, что триоксид димышьяка не ингибирует субстраты фермента цитохрома P450. По данным этих исследований предполагается, что лекарственные вещества, являющиеся субстратами ферментов цитохрома Р450, не вызывают взаимодействия с триоксидом.

Общий клиренс трехвалентного мышьяка после однократного приема, т.е. 0,15 мг/кг массы тела. составляет 49 л/час, а почечный клиренс — 9 л/час. 15% введенной дозы триоксида мышьяка выводится с мочой в неизмененном виде. Метилированные метаболиты также выводятся с мочой.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *